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Rapports scientifiques volume 12, Numéro d'article : 10172 (2022) Citer cet article

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La visualisation d'images médicales de patients sous forme de modèles physiques 3D (modèles fantômes) a de nombreux rôles dans le domaine médical, de l'éducation à la préparation préclinique et à la recherche clinique. Cependant, les modèles fantômes actuels sont généralement génériques, coûteux et longs à fabriquer. Ainsi, il existe un besoin pour un pipeline efficace en termes de coûts et de temps, de l'imagerie médicale aux modèles fantômes spécifiques au patient. Dans ce travail, nous présentons une méthode pour créer des moules sacrificiels 3D complexes à l'aide d'une résine hydrosoluble standard et d'une imprimante 3D de bureau à faible coût. Cela nous permet de recréer des parties de l'arbre artériel cérébral sous forme de modèle fantôme grandeur nature ($10\times 6\times 4$ cm) en caoutchouc de silicone transparent (polydimethylsiloxane, PDMS) à partir d'images d'angiographie par tomodensitométrie (CTA). Nous avons analysé le modèle avec l'imagerie par résonance magnétique (IRM) et l'avons comparé avec les données du patient. Les résultats montrent un bon accord et des surfaces lisses pour les artères. Nous évaluons également notre méthode en examinant sa capacité à reproduire des canaux de 1 mm et des angles vifs. Nous avons constaté que les formes rondes sont bien reproduites, tandis que les traits pointus montrent une certaine divergence. Notre méthode peut fabriquer un modèle fantôme spécifique au patient avec moins de 2 h de temps de travail total et à un faible coût de fabrication.

Les modèles fantômes recréés à partir d'images médicales ont de nombreux rôles potentiels dans le domaine de la médecine personnalisée. Reproduire les structures internes des patients sous forme de modèles 3D à grande échelle est bénéfique pour plusieurs raisons. Premièrement, les modèles fantômes peuvent être utilisés par les professionnels de la santé avant les interventions chirurgicales, ainsi que pour la formation pédagogique1,2,3,4. Deuxièmement, des modèles fantômes réalistes dans lesquels les propriétés d'écoulement peuvent être mesurées pourraient aider au diagnostic de la maladie et fournir aux chercheurs une technique pour évaluer les simulations de dynamique des fluides computationnelle (CFD)5,6. Les artères cérébrales sont un exemple de géométrie complexe avec des caractéristiques structurées fines qu'il serait avantageux de recréer en tant que modèle de flux fantôme. Recréer l'arbre artériel cérébral en tant que modèle spécifique au patient a le potentiel d'aider à visualiser et à explorer les effets sur la pression artérielle d'un rétrécissement anormal des vaisseaux sanguins (sténose) et à valider les méthodes actuelles d'évaluation clinique7. Cependant, les modèles fantômes actuels utilisés en médecine sont généralement génériques, coûteux et longs à fabriquer8. Pour surmonter ces limitations et fabriquer des modèles spécifiques au patient, il est nécessaire de disposer d'un pipeline efficace en termes de coûts et de temps, de l'imagerie médicale au modèle fantôme 3D.

L'imagerie médicale s'est développée rapidement au cours des dernières décennies avec une résolution améliorée des angiogrammes artériels (imagerie des vaisseaux sanguins) qui sont facilement disponibles à partir de mesures cliniques de routine. Cependant, transformer ces angiogrammes en modèles fantômes dans le cadre de la procédure de routine nécessiterait des méthodes de fabrication efficaces. Le développement récent de la technologie des imprimantes 3D offre de nouvelles façons de créer des modèles 3D. En conséquence, les modèles fantômes peuvent désormais être fabriqués en interne, rapidement et à moindre coût. La plupart des technologies d'impression 3D sont basées sur l'extrusion (par exemple, FDM), la stéréolithographie (par exemple, SLA) ou les imprimantes à jet d'encre (par exemple, polyjet)9,10. Les imprimantes SLA sont généralement préférées en raison de leur combinaison de haute résolution, de bonne finition de surface et de faible coût. Bien que tous ces éléments soient importants, le modèle fantôme devrait également pouvoir ressembler à des conditions in vivo, de sorte que son matériau doit être pris en compte. Un caoutchouc de silicone appelé polydiméthylsiloxane (PDMS) est couramment utilisé dans les modèles fantômes car il est transparent, inerte, non toxique11,12 et possède une élasticité qui peut être ajustée13,14. Ceci est idéal pour les modèles de flux utilisés pour mener des études biologiques et/ou incorporer des éléments conformes (flexibles). Cependant, le PDMS n'est pas un matériau adapté à l'impression 3D directe car les tentatives entraînent une dégradation de la clarté optique15. Par conséquent, pour permettre une clarté optique élevée et une haute résolution, nous proposons une méthode utilisant une imprimante SLA pour fabriquer un moule des artères et les couler en PDMS.

Dans l'approche basée sur le moule, l'échafaudage imprimé en 3D (moule) occupe l'espace où se trouvera le fluide et doit être retiré avant que le modèle fantôme puisse être utilisé. Pour ce faire, il existe deux méthodes principales; la méthode de décollement et la méthode du moule sacrificiel. La méthode de décollement permet des structures 2D ou 2D empilées16,17,18 et quelques cas limités de géométries 3D simplifiées19. De plus, la méthode du moule sacrificiel permet des structures entièrement en 3D, uniquement limitées par la technologie d'impression et la possibilité de dissoudre l'échafaudage. Les deux méthodes sont utilisées avec succès avec des moules produits par des imprimantes FDM, en raison de la disponibilité de matériaux d'impression adaptés à la dissolution20,21,22. Cependant, les imprimantes FDM sont limitées dans la complexité des structures 3D qu'elles peuvent produire, et il est difficile d'obtenir la finition de surface lisse nécessaire pour valider les simulations de flux. Les imprimantes SLA sont donc une meilleure option, mais les résines 3D utilisées par les imprimantes SLA sont notoirement difficiles à dissoudre après le durcissement et cela nous a laissé uniquement la méthode de pelage23,24, jusqu'à présent. Les développements récents des résines photopolymères commerciales ont abouti à une résine soluble dans l'eau (IM-HT-WS, 3Dresyns) pour les imprimantes SLA.

Dans ce travail, nous proposons une méthode qui utilise une résine soluble dans l'eau pour fabriquer des modèles fantômes spécifiques au patient en PDMS, en utilisant la méthode du moule sacrificiel. Cela nous donne la possibilité de créer des réseaux de canaux flexibles et transparents en 3D, ce qui n'était pas possible auparavant avec une imprimante SLA. Il ouvre la voie à des modèles de flux avec des formes plus complexes et de meilleures propriétés de surface que ce qui est autorisé par les imprimantes FDM25, mais à un coût bien inférieur à celui des imprimantes à jet d'encre26,27. Notre méthode peut être utilisée pour développer ces modèles pour une analyse plus avancée, où le processus de fabrication rentable et simple serait adapté aux applications médicales. Nous testons donc sa capacité à reproduire des parties d'un arbre artériel cérébral spécifique au patient en tant que modèle fantôme à grande échelle dans PDMS. Nous utilisons l'imagerie par résonance magnétique (IRM) pour comparer le modèle fantôme avec les données originales du patient. Enfin, nous évaluons l'exactitude et la précision de la méthode proposée en fabriquant des canaux de test plus simples.

Pour recréer les artères cérébrales d'un patient en tant que modèle fantôme à grande échelle, nous avons utilisé les données d'angiographie par tomodensitométrie (CTA) d'un patient inclus dans une étude de recherche menée sur des patients présentant une sténose carotidienne symptomatique avec un AVC ischémique ou des accidents ischémiques transitoires28. À partir des images CTA, nous avons segmenté la voie collatérale primaire dans la circulation cérébrale, une partie de ce que l'on appelle le cercle de Wills (voir la section "Méthodes"). Sur la Fig. 1a, nous montrons une vue schématique de la carotide interne, des artères cérébrales antérieure et moyenne et de leur position dans le cerveau humain (à gauche). La circulation postérieure n'a pas été considérée ici. Nous montrons également une projection d'intensité maximale d'un angiogramme IRM en flux 4D du cerveau humain (à droite), avec le cercle de Wills indiqué par une boîte jaune (en pointillés). Ensuite, dans les Fig. 1b – d, nous montrons chaque étape du modèle patient au modèle fantôme. Ce processus consiste à (b) préparer et imprimer le modèle, (c) le mouler et le dissoudre dans du PDMS, et (d) évaluer les canaux d'écoulement résultants avec l'IRM.

Nous avons recréé la partie antérieure du réseau artériel cérébral en tant que modèle de flux fantôme à grande échelle dans PDMS. Ce processus consiste à (a) créer un modèle 3D du cercle de Willis d'un patient à l'aide de techniques de numérisation CTA, (b) découper et imprimer en 3D un moule sacrificiel à l'aide de résine soluble dans l'eau, (c) couler du PDMS autour de l'échafaudage avant de le dissoudre et (d) évaluer les canaux d'écoulement à l'aide de l'IRM. Dans le panneau (a), nous illustrons la carotide interne, les artères cérébrales antérieure et moyenne et leur position dans le cerveau humain (à gauche), ainsi qu'une projection d'intensité maximale à partir de l'angiographie IRM en flux 4D du patient (à droite)28, à la fois comme des vues axiales. Le panneau (b) montre des images superposées du réseau artériel après avoir terminé le découpage (en haut à gauche) et l'impression (en bas à droite), ainsi que la structure de support temporaire. Dans le panneau (c), le modèle PDMS fini peut être vu rempli d'une substance ressemblant à du sang (eau et colorant alimentaire) et avec du ruban adhésif recouvrant les extrémités des canaux. Une illusion de bulles d'air peut être vue et ceci est causé par une réflexion interne totale pour les angles extrêmes. Enfin, le panneau (d) montre une IRM (vue coronale) de notre modèle fantôme, avant qu'il ne soit cartographié en 3D et comparé au modèle d'origine. Dans ce cas, quelques petites bulles d'air étaient réellement présentes et celles-ci ressemblent à des restrictions de canal dans les données IRM.

Le principe de fonctionnement d'une imprimante SLA est de construire la pièce couche par couche, à l'intérieur d'une cuve transparente remplie de résine polymère photosensible. Une fois chaque exposition terminée, la plate-forme de construction est légèrement surélevée, permettant à la résine non polymérisée de remplir la couche suivante. Ce processus est répété jusqu'à ce que la pièce soit terminée. Avant l'impression, nous transformons le modèle 3D du patient (CTA) en code machine pour l'imprimante SLA à l'aide d'un programme informatique (Photon Workshop V2.1.24.RC7, Shenzhen Anycubic Technology Co. Ltd.) qui divise le modèle en couches minces dans un processus appelé découpage. Un motif d'exposition (masque) est généré pour chaque couche, ainsi que son temps d'exposition et d'autres paramètres (voir Fig. S3). Pour imprimer notre modèle CTA, nous avons utilisé une imprimante SLA de bureau (Photon S, Shenzhen Anycubic Technology Co. Ltd.) qui coûte moins de $\$200$. Il utilise un écran à cristaux liquides (LCD) comme masque, à travers lequel la lumière ultraviolette (UV) (405 nm) brille. Cette technologie est donc également appelée stéréolithographie masquée (MSLA) ou traitement numérique de la lumière (DLP). De plus, notre imprimante est de type inversé, c'est-à-dire qu'elle construit la pièce à l'envers. La taille et la qualité minimales de la pièce imprimée en 3D sont définies à la fois par l'imprimante et la résine. La résolution de l'imprimante est donnée par la taille en pixels de l'élément LCD et la hauteur de couche minimale de l'assemblage de la plaque de construction, spécifiée comme étant $47\,\upmu {\text {m}}\;x\;47\ ,\upmu {\text {m}}$ et $25\,\upmu {\text {m}}$, respectivement. La résine polymère photosensible que nous utilisons est une résine soluble dans l'eau nouvellement développée (IM-HT-WS, 3Dresyns) avec des propriétés adaptées au processus de moulage, comme la résistance à haute température (voir tableau S1). La formulation de la résine a été personnalisée pour notre imprimante par le fabricant, mais il est possible d'optimiser davantage la résine en utilisant des additifs. L'imprimante utilise $4.4\,ml$ de résine lors de l'impression du modèle 3D et de sa structure de support, pour un coût inférieur à $\$2$.

L'impression de formes complexes nécessite souvent une structure de support, quelle que soit la technologie d'impression. Ceci est ajouté pendant le processus de tranchage pour minimiser la flexion pendant l'impression. Cependant, la quantité de support nécessaire peut être réduite en orientant correctement la pièce sur la plaque de construction. Cela devrait être fait pour éviter les grands porte-à-faux tout en faisant la moyenne de la taille de la zone d'exposition entre les couches (les grandes zones exercent une contrainte plus élevée sur la structure sous-jacente). De plus, il est possible de soulever légèrement la pièce de la plaque de construction pour faciliter le retrait de la pièce une fois l'impression terminée. Avec une imprimante SLA, la structure de support est réalisée dans le même matériau que la pièce finie et doit être retirée manuellement avant le moulage du modèle PDMS. Notre structure de support pour le réseau artériel peut être vue sur la Fig. 1b sous forme de petits piliers avec une pointe pointue touchant la partie (couleur rouge foncé). Lors de la configuration d'une imprimante pour un nouveau type de résine, le paramètre le plus important à optimiser est le temps d'exposition. Cela dépend à la fois de l'imprimante et de la résine, ainsi que du type de géométrie imprimée. Les expositions longues auront tendance à obstruer les trous et les canaux, tandis que les expositions courtes rendront les piliers et les murs minces instables et se déformeront. Il est possible d'estimer rapidement un bon point de départ en utilisant la méthode de la lamelle (voir section "Méthodes"). Dans notre cas, les meilleurs résultats ont été obtenus pour des poses longues de 18 s et à une hauteur de couche de $50\,\upmu {\text {m}}$. Pour assurer une bonne liaison avec la plaque de construction, les deux premières couches sont généralement surexposées (un bord peut être ajouté) et nous exposons les deux premières couches pendant 45 s chacune.

Une fois le processus d'impression terminé ($\sim 5$ h), la pièce doit être lavée et durcie. Avant de faire cela, nous retirons les piliers de support à l'aide de pinces coupantes latérales affleurantes. Un solvant spécial (Cleaning Fluid WS1, 3Dresyns) est utilisé pour laver la résine non polymérisée de la surface. Cela supprime également les artefacts d'impression, mais cela doit être fait rapidement ($<1$ min) pour ne pas trop dissoudre la surface. Pour cette raison, nous utilisons une brosse douce pour accélérer le processus de lavage. Après cela, nous avons rincé la pièce dans de l'acétone et l'avons immergée dans un deuxième liquide (Cleaning Fluid WS2 Bio, 3Dresyns). Toujours immergé, nous plaçons la pièce sous une lumière LED UV (15 W @ $400\pm 10$ nm FWHM) pendant env. $15\,min$ et faites-le pivoter plusieurs fois pour obtenir une exposition uniforme. Avant que la pièce puisse servir d'échafaudage pour mouler notre modèle fantôme, nous la séchons à l'air comprimé et la stockons toute la nuit dans une étuve (60$^{\circ }$C).

L'échafaudage sacrificiel imprimé en 3D n'est que la partie interne du moule, qui sera plus tard les canaux du modèle fantôme, mais nous avons également besoin d'un conteneur extérieur. Pour cela, nous avons fabriqué une boîte à dessus ouvert ($L105\times W60\times H40$ mm, dimensions internes), conçue pour se briser lors du retrait du PDMS durci et être réutilisable. Le boîtier est en Plexiglas (T10 mm) pour donner un bon état de surface à l'extérieur du modèle. Notre échafaudage imprimé en 3D est ensuite placé dans la boîte, prêt à être moulé. Le PDMS (SYLGARD 184, Dow Corning) se présente en deux parties et nous mélangeons la base élastomère (Partie A) avec l'agent de durcissement (Partie B) dans un rapport pondéral de 10:1. Pour éliminer tout air introduit lors du mélange, le PDMS est dégazé ($\sim 10$ min) à l'aide d'un dessiccateur à vide avant de le verser dans la boîte. Il faut environ 250 g de PDMS pour remplir la boîte. Le PDMS est ensuite dégazé ($\sim 5$ min) une fois de plus et placé dans un four (2 h @ 80 $^{\circ }$C) pour accélérer le processus de durcissement. Le rapport de mélange, le temps de durcissement et la température de durcissement sont des variables connues pour affecter le module d'élasticité (module de Young) du PDMS durci. Avec notre schéma, nous avons mesuré une valeur de $2.31[3]\,MPa$ ($95\%$ IC) pour le PDMS durci, en utilisant la méthode de la jauge de compression (voir la section "Méthodes"). Le modèle fantôme est ensuite retiré de la boîte et des trous ($\varnothing 1\,mm$) sont pratiqués à chaque extrémité du canal afin que l'eau puisse atteindre l'échafaudage sacrificiel à l'intérieur. Pour éliminer plus rapidement la résine hydrosoluble, nous utilisons un nettoyeur à ultrasons (Sonorex RK 31, BANDELIN electronic) et de l'eau déminéralisée. Dans $3\,h$ les canaux sont clairs, mais pour être sûr, nous échangeons l'eau et la laissons reposer toute la nuit. Comme le PDMS est légèrement perméable à l'eau, nous séchons enfin le modèle au four (60 $^{\circ }$C) et le stockons avec des déshydratants.

En imprimant le réseau artériel, en le moulant en PDMS et en dissolvant l'échafaudage, nous avons créé un modèle fantôme à grande échelle spécifique au patient. Nous avons analysé le modèle à l'aide de méthodes non destructives, afin qu'il puisse être utilisé pour de futures expériences. Dans un premier temps, nous avons mesuré le volume interne du modèle fantôme pour le comparer au modèle CTA. Cela a été fait en scellant les extrémités du canal avec du ruban adhésif et en le remplissant d'eau (et de colorant alimentaire) à l'aide d'une seringue de haute précision, comme le montre la figure 1c. Un volume de 1,40 ml a été mesuré et comparé au modèle CTA qui est de 1,61 ml. Ensuite, avec le modèle fantôme rempli d'eau, nous avons utilisé un scanner IRM (Discovery MR750 3.0T, GE Healthcare) pour cartographier en volume le réseau artériel (voir Fig. 1d) à une résolution de $390\,\upmu {\text {m}}\;x\;390\,\upmu {\text {m}}$ dans le plan et $200\,\upmu {\text {m}}$ en hauteur. La mesure initiale du volume nous a aidés à sélectionner un seuil approprié lors de la transformation des images IRM empilées en un modèle 3D (c'est-à-dire choisi de sorte que le volume total soit de 1,40 ml). Sur la Fig. 2a, nous avons divisé le modèle en 8 segments artériels et comparé les profils des canaux entre le CTA et le modèle fantôme. Cela a été fait en examinant la distribution des rayons des cercles les mieux ajustés, uniformément espacés le long de chaque segment. Le modèle fantôme a montré une réduction des rayons moyens pour la plupart des segments, avec une erreur moyenne de $-9,8\%$ pour l'ensemble du modèle. Cependant, nous avons noté lors de la mesure IRM que certaines des valeurs aberrantes (par exemple, dans A2L et M1L) étaient causées par de petites bulles d'air emprisonnées dans les canaux, qui étaient enregistrées comme de fausses restrictions (voir Fig. 1c, d). Sur la figure 2b, nous comparons le modèle CTA (gris) et le modèle fantôme (coloré) en analysant son écart (distances de Hausdorff) par rapport au modèle CTA d'origine. Certains canaux se sont légèrement pliés vers le bas pendant le processus de fabrication, mais cela ne devrait pas affecter les caractéristiques d'écoulement des canaux.

Nous comparons le réseau artériel avant et après sa recréation en tant que modèle fantôme dans PDMS. Dans le panneau (a), nous montrons les distributions du meilleur rayon de cercle d'ajustement le long du réseau artériel du modèle patient (CTA) et de l'IRM du modèle fantôme. Il est calculé à des positions arbitraires (uniformément espacées) le long de chaque segment de canal et la taille de l'échantillon est indiquée au-dessus de chaque groupe. La variation du rayon moyen est indiquée en pourcentage pour chaque segment et est calculée par rapport au modèle CTA. Dans le panneau (b), le modèle du patient (gris) est superposé au modèle fantôme (coloré) et une mesure de la déviation des canaux (distances de Hausdorff) est indiquée par l'échelle de couleurs. A artère cérébrale antérieure, M artère cérébrale moyenne, ICA artère carotide interne (L gauche, R droite).

Pour mieux tester la reproductibilité de notre méthode, nous avons également réalisé quelques canaux droits simples. Pour cela, nous avons imprimé 25 piliers avec une section circulaire de $1\,mm$ de rayon. Ces piliers ont été imprimés perpendiculairement à la plaque de construction, moulés en PDMS et dissous. Contrairement au modèle artériel, aucune structure de support n'était nécessaire ici et comme récipient extérieur, nous avons utilisé une boîte de Pétri en plastique ($\varnothing 35\times H10$ mm, dimensions internes). Nous avons ensuite coupé les canaux en fines tranches et les avons imagés avec un microscope spatialement calibré (MICROPHOT-FX, Nikon Corporation), à une résolution de $1,5\,\upmu {\text {m}}\;x\;1,5\ ,\upmu {\text {m}}$. Nous avons utilisé un programme d'analyse d'images développé en interne (MATLAB R2021a, The MathWorks Inc.) pour estimer le rayon équivalent des sections transversales, ainsi que leur circularité. La figure 3a montre la distribution des rayons des canaux et un rayon équivalent moyen de $0,997\pm 0,061$ mm ($95\%$ CI), ce qui est très proche du rayon de conception mais avec une certaine dispersion notable. La figure 3b montre une estimation de la circularité des canaux et ceux-ci sont proches de l'unité pour la plupart des canaux, indiquant une forme circulaire presque parfaite et une surface intérieure lisse des canaux. Sur la figure 3c, nous montrons un montage des 25 coupes transversales lors de l'imagerie et sur la figure 3d, nous montrons leurs formes au moment de l'analyse (après filtrage). Nous avons également imprimé des canaux similaires avec une section carrée pour étudier dans quelle mesure l'imprimante peut les reproduire. Ici, nous avons observé un effet d'arrondi des angles vifs (voir Fig. S2). Cependant, cela ne devrait pas affecter notre objectif principal car les caractéristiques nettes sont rares sur le réseau artériel et d'autres structures biologiques.

Nous examinons les canaux de test circulaires avec un rayon de conception de $1\,mm$ à l'aide d'un microscope et analysons leur taille et leur forme dans MATLAB [R2021a, The MathWorks Inc.]. Cela a été fait en imprimant en 3D, en moulant et en dissolvant 25 canaux individuels, en coupant une section transversale de chacun et en les photographiant. Le panneau (a) montre la distribution du rayon équivalent et celui-ci est calculé comme le rayon d'un cercle avec la même surface que la section transversale des canaux. Dans le panneau (b), nous montrons une estimation de la circularité des canaux. Il est calculé comme $(4\pi \,Aire) / Périmètre^2$, et s'approche de l'unité pour un disque parfait. Dans les panneaux (c) et (d), un montage de toutes les sections transversales est montré avant et après le filtrage d'image, respectivement.

Étant donné que la méthode présentée peut produire des modèles fantômes en caoutchouc de silicone de différentes compositions, les propriétés des matériaux telles que l'élasticité, l'indice de réfraction et la transparence peuvent être ajustées. La clarté optique d'un modèle PDMS permet la visualisation des structures anatomiques. Il permet également des techniques d'imagerie en flux qui nécessitent une adaptation de l'indice de réfraction, comme la vélocimétrie par images de particules29. Ceci, combiné avec des pompes à seringue/péristaltiques et des capteurs de pression intégrés, constitue une configuration complète pour des expériences in vitro d'artères spécifiques au patient, qui pourraient être utilisées pour vérifier les simulations CFD28. Dans ce cas, les conditions d'écoulement peuvent également être avancées au-delà de ce qu'il est possible d'observer en milieu clinique, simulant les effets sur la pression de perfusion d'un degré accru de sténose et aidant à trouver des points de stress30. Dans ce travail, nous avons utilisé l'IRM et des microscopes pour analyser le modèle fantôme, mais ces matériaux sont également compatibles avec la radiométrie photothermique pulsée, les ultrasons, etc.31,32.

La nature flexible de ces caoutchoucs de silicone est démontrée sur la figure 4, ce qui nous permet de construire des modèles d'écoulement fantôme qui imitent mieux les interactions fluide-paroi in vivo, ou contrôlent la forme et la taille du canal à l'aide de mécanismes conformes. Les murs élastiques permettent également des modèles réalistes dans lesquels la propagation des ondes de pouls33 peut être déterminée expérimentalement et comparée aux observations. La propagation des ondes de pouls est intéressante dans le contexte de l'athérosclérose34,35, le principal mécanisme à l'origine des accidents vasculaires cérébraux et des crises cardiaques36. L'athérosclérose provoque un raidissement des parois artérielles, augmentant l'amplitude du pouls artériel et réduisant l'amortissement lorsque l'onde de pouls se déplace vers les capillaires37. Le processus athérosclérotique augmente encore le risque d'accumulation de plaques de paroi artérielle qui peuvent se rompre et obstruer les vaisseaux sanguins critiques en aval. Les mesures de cette propagation des ondes de pouls sont fréquemment utilisées pour estimer indirectement la rigidité vasculaire33, mais l'absence d'une référence fiable impose des défis à ces méthodes car la précision des mesures ne peut pas être établie. Une autre application concerne la chirurgie vasculaire, où il est parfois nécessaire de couper l'artère carotide pendant la chirurgie30. Un modèle fantôme qui est rapide et facile à fabriquer offre la possibilité d'un banc d'essai dans la planification chirurgicale pour identifier les patients à risque d'hypoperfusion lorsque la carotide est fermée.

De plus, des modèles fantômes flexibles pourraient également aider à étudier le système glymphatique récemment découvert. Il s'agit d'un système qui élimine les déchets métaboliques du cerveau en pompant le liquide céphalo-rachidien à travers le parenchyme cérébral38. Un système glymphatique dysfonctionnel peut entraîner des maladies dégénératives, comme la maladie d'Alzheimer, et il est proposé que le flux soit entraîné par des mouvements pulsatiles de la paroi artérielle39. Avec notre méthode, il est possible de tester cette affirmation en ajoutant un compartiment périartériel autour des artères et en étudiant l'importance du mouvement de la paroi artérielle dans le système glymphatique.

Le PDMS a une caractéristique flexible qui peut imiter de vrais vaisseaux sanguins et est donc utilisé dans le modèle fantôme. Dans les panneaux (a) et (b), nous montrons l'effet sur le modèle avant et pendant que la surface est enfoncée avec le pouce, respectivement. Les canaux sont remplis d'une substance semblable au sang (eau et colorant alimentaire) et une force externe réduit considérablement la taille du canal (comme indiqué par les flèches). Montrant les applications possibles de ces modèles fantômes conformes, par exemple, pour simuler des restrictions de débit dans les vaisseaux sanguins.

Le coût de consommation par modèle fantôme grandeur nature est d'environ $\$70$ et se compose principalement du coût du PDMS (SYLGARD 184, Dow Corning). Pour réduire le coût, nous avons essayé de mouler le même modèle CTA dans un caoutchouc de silicone moins cher (T-30, PS Composites). Cela a réduit les coûts globaux à seulement $\$14$ par modèle, mais a donné une clarté optique inférieure (voir Fig. S4). Pour être complet, nous avons également mesuré le volume de ce modèle fantôme à 1,63 ml, ce qui est beaucoup plus proche du volume du modèle CTA. Cette amélioration contribue à un meilleur processus d'impression et de lavage de l'échafaudage. De plus, le temps total entre le patient et le modèle fantôme est d'environ deux jours. Heureusement, toutes les étapes chronophages peuvent être effectuées sans supervision, ce qui se traduit par moins de 2 h de temps de travail total pour créer un modèle fantôme, à l'exclusion de l'imagerie et de la segmentation des données CTA.

Dans ce travail, nous avons développé un pipeline efficace en termes de coûts et de temps : de l'imagerie médicale (CTA) au modèle fantôme 3D à grande échelle. Pour cela, nous avons utilisé une simple imprimante 3D SLA qui coûte moins de $\$200$ pour imprimer des échafaudages solubles dans l'eau des artères cérébrales. Nous avons moulé les échafaudages en caoutchouc de silicone flexible (PDMS) et l'avons dissous dans de l'eau (voir Fig. 1). Nous avons ensuite comparé les canaux d'écoulement du modèle fantôme avec les artères du modèle CTA (voir Fig. 2) et avons trouvé un bon accord entre les deux. Le modèle fantôme montre une réduction de $13\%$ du volume total et en examinant les coupes transversales le long des artères, nous avons noté une diminution du rayon pour les canaux les plus étroits. Au contraire, l'essai avec un silicone moins cher (T-30) a abouti à un modèle fantôme avec un volume $1\%$ supérieur au modèle CTA.

Pour mieux évaluer l'exactitude et la précision du processus, nous avons également fabriqué des canaux de test circulaires de $1\,mm$ de rayon (voir Fig. 3). Tous présentent une circularité et une douceur élevées pour les parois intérieures, ce qui est important pour les modèles de flux. Ici, nous avons également noté une propagation dans le rayon du canal de $\pm 6\%$ ($95\%$ CI), similaire aux modèles fantômes. Encore une fois, nous attribuons cet écart au processus d'impression/lavage et suggérons l'utilisation d'additifs pour ajuster la densité optique de la résine à l'imprimante (source de lumière UV) et la profondeur d'impression choisie. Cela aiderait à minimiser la lumière parasite et à améliorer la précision, en particulier pour les petites caractéristiques. De nouvelles variantes de résines 3D hydrosolubles ont également été introduites depuis que nous avons commencé ce travail. Nous pensons que cela, associé à l'utilisation d'une imprimante 3D plus sophistiquée, permettra de créer des modèles fantômes avec une précision et une reproductibilité supérieures dans un avenir proche.

En conclusion, la résine soluble dans l'eau nouvellement développée pour les imprimantes 3D a fourni un moyen rapide et facile de fabriquer des modèles fantômes spécifiques au patient en caoutchouc de silicone flexible et transparent. Ceux-ci ont des propriétés appropriées pour une gamme d'applications. Par exemple, pour l'enseignement médical, la capacité de produire rapidement des modèles fantômes bon marché est une avancée importante à la fois dans l'enseignement théorique (visualisation) et pour la formation pratique (répétition). De plus, ces modèles fantômes peuvent être utilisés pour la formation à l'imagerie IRM/CT ou aux mesures d'échographie Doppler. Enfin, les modèles fantômes peuvent aider aux simulations de flux dynamiques en neurosciences cliniques ainsi qu'en médecine personnalisée.

Nous résumons ici un guide étape par étape pour créer des modèles de flux dans PDMS à l'aide d'une imprimante 3D et d'une résine soluble dans l'eau.

1. Modélisation-Préparez un modèle 3D avec la géométrie interne du modèle fantôme.

2. Découpage - Découpez la pièce avec les paramètres appropriés et générez la structure de support.

3. Impression-Préparez l'imprimante SLA et imprimez la pièce à l'aide de la résine hydrosoluble IM-HT-WS.

4. Détachement - Séparez la pièce de la plaque de construction et retirez la structure de support (utilisez des pinces coupantes latérales si nécessaire).

5. Lavage - Laver la résine non polymérisée ($<1$ min) avec le liquide de nettoyage WS1 et une brosse douce, suivi d'un rinçage à l'acétone.

6. Durcissement-Exposer la pièce à la lumière UV pendant env. $15\,min$ (à $400\,nm$) alors qu'il est immergé dans le liquide de nettoyage WS2.

7. Séchage - Séchez la pièce à l'air comprimé et laissez-la dans le four pendant une nuit ($60^{\circ }C$).

8. Mélange-Mélangez la base et l'agent de durcissement dans un rapport pondéral de 10:1.

9. Dégazage-Retirer les bulles d'air du PDMS avec un dessiccateur à vide.

10. Moulage-Placer la pièce dans un récipient adapté et verser le mélange PDMS (refaire l'étape 9 si nécessaire).

11. Durcissement-Placez le récipient dans le four ($2\,h$ @ $80^{\circ }C$) pour laisser durcir le PDMS.

12. Préparation-Retirez le modèle fantôme du conteneur et percez des trous pour chaque extrémité de canal.

13. Sonication-Dissoudre la structure interne dans de l'eau déminéralisée à l'aide d'un nettoyeur à ultrasons.

14. Stockage-Séchez le modèle fantôme dans le four ($60^{\circ }C$) et stockez-le avec des déshydratants pour éliminer toute humidité.

La géométrie spécifique au patient a été obtenue à partir d'une enquête clinique CTA d'un patient inclus dans une étude plus large28. Le comité d'examen éthique de l'Université d'Umeå et l'Autorité suédoise d'examen éthique (Dnr : 2011-440-31M ; Dnr : 2019-05909) ont approuvé l'étude. Elle a été réalisée conformément aux directives de la Déclaration d'Helsinki. Des informations orales et écrites sur l'étude ont été données au participant et un consentement éclairé écrit a été obtenu du participant. La segmentation a été réalisée avec le logiciel Simpleware$^{TM}$ de Synopsys (ScanIP P-2019.09, Synopsys, Inc., Mountain View, USA) et la CAO exportée générée avec le module Simpleware FE. Les données d'image originales avaient une résolution de $510\,\times \,500\,\upmu$m dans le plan transaxial et une épaisseur de coupe de $400\,\upmu$m. Les données d'image couvraient à l'origine l'ensemble du crâne, mais avant la segmentation, elles étaient recadrées pour n'inclure que les artères cérébrales d'intérêt. Le volume de l'image a ensuite été rééchantillonné avec une interpolation linéaire pour obtenir une résolution isotrope de $300\,\upmu$m. Avant la segmentation, nous avons utilisé un filtre bilatéral préservant les bords pour réduire le bruit de fond des tissus environnants. Nous n'avons analysé que la partie antérieure du cercle de Willis, comme motivé dans l'étude précédente28. Une segmentation grossière de l'arbre artériel cérébral a été extraite par un filtre à seuil, à partir duquel le filtre basé sur le gradient spécifique au logiciel "Correction de surface locale" a été utilisé pour la détection des parois. Ce filtre utilise l'intensité de l'arrière-plan de l'image pour ajuster la surface segmentée. Comme nous ne nous intéressions qu'aux artères principales, des branches plus petites ont été retirées manuellement, en plus des parties restantes de l'os de crâne. La segmentation a été finalisée en appliquant un filtre de lissage de volume et de topologie sur le masque. Le fichier CAO a été exporté avec une taille d'élément cible maximale et minimale de $600\,\mu m$ et $300\,\upmu$m, respectivement, visant la résolution d'image interpolée.

Pour obtenir une estimation rapide du temps d'exposition nécessaire pour une résine et une imprimante particulières, vous pouvez utiliser la méthode de la lamelle. Cela se fait en mettant une goutte de la résine polymère photosensible sur une lamelle de microscope en verre, en la plaçant sur l'écran de projection de l'imprimante et en l'exposant manuellement (voir le menu des paramètres de l'imprimante). Après cela, laver la résine non polymérisée avec un solvant approprié et une brosse douce. Mesurez l'épaisseur relative de la résine durcie à l'aide d'une jauge à vis micrométrique, ou similaire. Répétez cette opération pour différents temps d'exposition et par incréments réguliers jusqu'à ce qu'une épaisseur d'environ $150\%$ de la hauteur de couche souhaitée soit trouvée. De plus, il existe une large gamme de modèles d'étalonnage open source en ligne qui peuvent vous aider à tester les effets du temps d'exposition sur différents types de fonctionnalités et à optimiser davantage nos paramètres d'imprimante.

Pour mesurer le module d'élasticité de notre modèle fantôme sans avoir à découper un échantillon, nous avons utilisé le mélange PDMS restant pour réaliser simultanément quelques petits échantillons de moulage ($\varnothing 8\, \times \, H6$ mm). La méthode de jauge de compression utilise un instrument de compression sur mesure, fabriqué à partir d'un comparateur à cadran à axe traversant. Le cylindre d'échantillonnage est placé entre une surface de test fixe et l'extrémité inférieure de l'axe de l'indicateur, où un sabot plat est monté pour répartir la force uniformément sur l'ensemble du cylindre d'échantillonnage. La contrainte sur l'échantillon est ensuite augmentée en ajoutant des poids (par étapes) à l'extrémité supérieure de l'axe de l'indicateur. La contrainte déforme l'échantillon et ceci est enregistré à partir de l'indicateur à cadran. Le module de Young est donné par la pente d'une régression linéaire entre la contrainte et la déformation (voir Fig. S1), comme $E=\Delta \sigma /\Delta \epsilon$, et analysé dans MATLAB [R2021a, The MathWorks Inc.]. La contrainte est calculée comme $\sigma =mg/A$, où m est la masse des poids ajoutés, g est l'accélération gravitationnelle et A est la surface de l'échantillon. La déformation est calculée comme $\epsilon =L/L_0$, où L est la diminution de longueur causée par la déformation, et $L_0$ est la longueur de repos initiale de l'échantillon. Parce que nous ne regardons que la pente, le poids initial de la configuration n'affectera pas le résultat, mais plus de points de mesure augmenteront sa précision. Cependant, la déformation linéaire ne se produit qu'à faible contrainte (inférieure à $\sim 25\%$) et c'est là que nous avons calculé le module de Young.

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Financement en libre accès fourni par l'Université d'Umea.

Département de physique, Université d'Umeå, 901 87, Umeå, Suède

Daniel PG Nilsson, Tobias Dahlberg, Krister Wiklund et Magnus Andersson

Department of Radiation Sciences, Radiation Physics, Biomedical Engineering, Umeå University, 901 87, Umeå, Suède

Madelene Holmgren, Petter Holmlund, Anders Wåhlin & Anders Eklund

Département des sciences cliniques, neurosciences, Université d'Umeå, 901 87, Umeå, Suède

Madeleine Holmgren

Département de physique appliquée et d'électronique, Université d'Umeå, 901 87, Umeå, Suède

Anders Wahlin

Umeå Center for Functional Brain Imaging (UFBI), Umeå University, 901 87, Umeå, Suède

Anders Wahlin

Umeå Center for Microbial Research (UCMR), Umeå University, 901 87, Umeå, Suède

Magnus Andersson

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La DPGN a conçu et mené des expériences, construit des équipements et analysé les résultats, ainsi que rédigé et édité le manuscrit (créé toutes les figures). MH a contribué avec des modèles de patients originaux et a édité le manuscrit. PH a segmenté et analysé les données IRM du modèle fantôme et édité le manuscrit. AW a scanné le modèle fantôme à l'aide de l'IRM et a édité le manuscrit. AE a coordonné avec le personnel de l'hôpital et édité le manuscrit. La TD a aidé à sélectionner les instruments et à peaufiner les idées de recherche. KW a examiné la dynamique des fluides du projet. MA a conceptualisé et coordonné le projet, ainsi qu'aidé à rédiger et à éditer le manuscrit. Tous les auteurs ont examiné le manuscrit.

Correspondance à Magnus Andersson.

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Réimpressions et autorisations

Nilsson, DPG, Holmgren, M., Holmlund, P. et al. Artères cérébrales spécifiques au patient moulées sous forme de modèle fantôme flexible à l'aide d'une résine soluble dans l'eau imprimée en 3D. Sci Rep 12, 10172 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-14279-7

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Reçu : 14 mars 2022

Accepté : 03 juin 2022

Publié: 17 juin 2022

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-022-14279-7

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